J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y D r u g r e s i s t a n c e : a s o c i a l p e r s p e c t i v e A B S T R A C T : D r u g r e s i s t a n c e i s a d e f e n s i v e s t r a t e g y d e v e l o p e d b y t h e m i c r o o r g a n i s m s t o e v a d e t h e d e t r i m e n t a l e f f e c t s o f a n t i m i c r o b i a l a g e n t s . O v e r t h e y e a r s m i c r o o r g a n i s m s h a v e s u c c e s s f u l l y c o u n t e r a c t e d t h e a c t i o n o f a n t i m i c r o b i a l s u s i n g b o t h g e n e t i c m e t h o d s s u c h a s r a n d o m m u t a t i o n s , c h r o m o s o m a l o r p l a s m i d m e d i a t e d t r a n s f e r o f g e n e t i c i n f o r m a t i o n a n d b i o c h e m i c a l m e c h a n i s m s l i k e d e c r e a s e d p e r m e a b i l i t y o f t h e o r g a n i s m t o t h e d r u g , i n a c t i v a t i o n o f t h e i n h i b i t o r b y e n z y m e p r o d u c e d b y t h e r e s i s t a n t o r g a n i s m , m o d i f i c a t i o n o f t h e p r o p e r t i e s o f t h e d r u g r e c e p t o r s i t e , i n c r e a s e d s y n t h e s i s o f a n e s s e n t i a l m e t a b o l i t e a n t a g o n i s t i c f o r t h e d r u g . H o w e v e r , t h e h u m a n g o v e r n e d f a c t o r s v i z . f a u l t y p r e s c r i p t i o n s , m i s d i a g n o s i s , s e l f m e d i c a t i o n , i n c o m p l e t e m e d i c a t i o n , r e s e r v a t i o n f o r a n t i b i o t i c s e n s i t i v i t y t e s t s , s u p p l e m e n t a t i o n o f a n t i b i o t i c s i n c a t t l e f e e d a n d t o i l e t r i e s s e e m t o h a v e t a u g h t a n d p r o m p t e d t h e m i c r o o r g a n i s m s , t h e s o c a l l e d m i n i a t u r e i n d u s t r i e s , t o g e a r u p t o d e v e l o p a n t i b i o t i c r e s i s t a n t m e c h a n i s m s . A s a c o n s e q u e n c e , m u l t i - d r u g r e s i s t a n t s t r a i n s h a v e p o s e d a c h a l l e n g e t o t h e h u m a n i t y . T h e c o s t l y i n p u t s a n d h a r d s h i p s o f s c i e n t i s t s i n t h e l a b o r a t o r i e s u n r a v e l t h e m y s t e r i e s a n d p r e s e n t a v a l u a b l e p r o d u c t a n d t e c h n o l o g i e s f o r h u m a n w e l l b e i n g . H o w e v e r , t h e j u d i c i o u s u s e o f t h e p r o c e s s , p r o d u c t o r t e c h n o l o g y r e m a i n s t h e j o i n t r e s p o n s i b i l i t y o f c o m m o n m a s s e s , t e c h n o c r a t s a n d t h e g o v e r n m e n t . T h u s , o u r r o l e s t o c u r b t h e f a c t o r s t h a t l e a d t o d r u g r e s i s t a n c e n e e d t o b e g i v e n k e y p r i o r i t y . T h e a p p r o a c h c o u l d s h u n t h e b u r d e n o f s c i e n t i s t s a n d o p e n n e w a n d w e l l e x e c u t e d f r o n t t o f i g h t t h e n u i s a n c e o f d r u g r e s i s t a n c e . 3 7 0 - 3 7 6 | J R B | 2 0 1 2 | V o l 2 | N o 4 T h i s a r t i c l e i s g o v e r n e d b y t h e C r e a t i v e C o m m o n s A t t r i b u t i o n L i c e n s e ( h t t p : / / c r e a t i v e c o m m o n s . o r g / l i c e n s e s / b y / 2 . 0 ) , w h i c h g i v e s p e r m i s s i o n f o r u n r e s t r i c t e d u s e , n o n - c o m m e r c i a l , d i s t r i b u t i o n a n d r e p r o d u c t i o n i n a l l m e d i u m , p r o v i d e d t h e o r i g i n a l w o r k i s p r o p e r l y c i t e d . w w w . j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m A u t h o r s : R a j e s h S a w h n e y . I n s t i t u t i o n : B h o j i a D e n t a l C o l l e g e a n d H o s p i t a l , B u d h , B a d d i . D i s t t . S o l a n ( H . P ) I n d i a . C o r r e s p o n d i n g a u t h o r : R a j e s h S a w h n e y . E m a i l : s a w h n e y r a j e s h @ y a h o o . c o m W e b A d d r e s s : h t t p : / / j r e s e a r c h b i o l o g y . c o m / d o c u m e n t s / R A 0 2 3 4 . p d f . D a t e s : R e c e i v e d : 2 3 A p r 2 0 1 2 A c c e p t e d : 1 4 M a y 2 0 1 2 P u b l i s h e d : 0 4 J u n 2 0 1 2 A r t i c l e C i t a t i o n : R a j e s h S a w h n e y . D r u g r e s i s t a n c e : a s o c i a l p e r s p e c t i v e . J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 4 ) : 3 7 0 - 3 7 6 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y O v e r v i e w K e y w o r d s : D r u g r e s i s t a n c e , A n t i m i c r o b i a l s , M e d i c a t i o n s . A n I n t e r n a t i o n a l S c i e n t i f i c R e s e a r c h J o u r n a l J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y A n I n t e r n a t i o n a l S c i e n t i f i c R e s e a r c h J o u r n a l

I N T R O D U C T I O N : D r u g r e s i s t a n c e i s a d e f e n s i v e m e c h a n i s m d e v e l o p e d b y t h e m i c r o o r g a n i s m s t o e v a d e t h e d e t r i m e n t a l e f f e c t s o f a n t i m i c r o b i a l a g e n t s . O v e r t h e y e a r s n u m b e r o f m i c r o o r g a n i s m s s u c h a s S t a p h y l o c o c c u s ( M R S A a n d V R S A ) , M y c o b a c t e r i u m t u b e r c u l o s i s ( m u l t i d r u g r e s i s t a n t s t r a i n s ) , v a n c o m y c i n r e s i s t a n t e n t e r o c o c c i , S t r e p t o c o c u s p n e u m o n i a e , H . i n f l u e n z a e , V i b r i o c h o l e r a e , m u l t i d r u g r e s i s t a n t A c i n e t o b a c t e r , P s e u d o m o n a s , S e r r a t i a , S t e n o t r o p h o m o n a s s p , E s c h e r i c h i a c o l i a n d K l e b s i e l l a e . , S h i g e l l a , N e i s s e r i a g o n o r r h o e a e , N e i s s e r i a m e n i n g i t i d i s h a v e s u c c e s s f u l l y c o u n t e r a c t e d t h e a c t i o n o f o n e o r t h e o t h e r a n t i m i c r o b i a l ( R a g h u n a t h , 2 0 0 8 ) . M i c r o o r g a n i s m s e x h i b i t g e n e t i c , b i o c h e m i c a l a n d p h e n o t y p i c m e c h a n i s m s t o d e v e l o p t h i s r e s i s t a n c e . M u t a t i o n s g i v e r i s e t o d r u g r e s i s t a n t m u t a n t s w i t h a l t e r e d s u s c e p t i b i l i t y t o t h e d r u g ( R u s s e l l , 2 0 0 2 ) . C h r o m o s o m a l o r p l a s m i d m e d i a t e d t r a n s f e r o f g e n e t i c i n f o r m a t i o n p e r t a i n i n g t o d r u g r e s i s t a n c e f r o m r e s i s t a n t o r g a n i s m s t o t h e s u s c e p t i b l e o n e . S u c h t r a n s f e r i s a c c o m p l i s h e d t h r o u g h c o n j u g a t i o n , t r a n s f o r m a t i o n o r t r a n s d u c t i o n ( L a c e y , 1 9 7 5 ; S h e e h y , a n d N o v i c k , 1 9 7 5 ; E l w e l l e t a l . , 1 9 7 8 ; B r u n t o n , 1 9 8 6 ; D o w s o n e t a l . , 1 9 8 9 ) . D e c r e a s e d p e r m e a b i l i t y o f t h e o r g a n i s m t o t h e d r u g ( A i r e s e t a l . , 1 9 9 9 ; P o o l e , 2 0 0 1 ) . I n a c t i v a t i o n o f t h e i n h i b i t o r b y e n z y m e p r o d u c e d b y t h e r e s i s t a n t o r g a n i s m ( H a n d s f i e l d , 1 9 8 2 ; A r o n o f f , 1 9 8 9 ; T o m a s z , 1 9 9 0 ) . M o d i f i c a t i o n o f t h e p r o p e r t i e s o f t h e d r u g r e c e p t o r s i t e ( H a n d w e r g e r a n d T o m a s z , 1 9 8 6 ; J a b e s e t a l . , 1 9 8 9 ) . A l t e r e d m e t a b o l i c p a t h w a y , a s s h o w n b y s u l p h o n a m i d e r e s i s t a n t b a c t e r i a t h a t u t i l i z e p r e f o r m e d f o l i c a c i d a n d d o n o t r e q u i r e p r e s e n c e o f P A B A i n e x t r a c e l l u l a r f l u i d ( C h a k r a b o r t y , 1 9 9 6 ) . L o s s o f e n z y m e s i n v o l v e d i n d r u g a c t i v a t i o n ( R o s o l a n e t a l . , 2 0 0 2 ) . B i o f i l m f o r m a t i o n : T h e b i o f i l m s h a v e b e e n r e p o r t e d t o b e l e s s s u s c e p t i b l e t o a n t i m i c r o b i a l a g e n t s a n d h a s r e d u c e d s e n s i t i v i t y t o i n h i b i t o r s , t h e r e b y a d d i n g t o t h e i r s u r v i v a l ( J a b r a - R i z k e t a l . , 2 0 0 6 ) . T h e f i n d i n g s h a v e s h o w n d e l a y e d p e n e t r a t i o n o f C i p r o f l o x a c i n i n t o P s e u d o m o n a s a e r u g i n o s a b i o f i l m s ( S u c i e t a l . , 1 9 9 4 ) . E . c o l i b i o f i l m s e x h i b i t e d d e c r e a s e d s u s c e p t i b i l i t y t o c e t r i m i d e ( E v a n s e t a l . , 1 9 9 0 ) . S i m i l a r r e p o r t s a r e a v a i l a b l e i n S t a p h y l o c o c c u s a u r e u s e x p o s e d t o t o b r a m y c i n ( D u G u i d e t a l . , 1 9 9 0 ) . T h e r e s i s t a n c e s h o w n b y t h e s e b i o f i l m s i n g e n e r a l h a s b e e n a t t r i b u t e d t o f a c t o r s s u c h a s p o o r p e n e t r a t i o n o f a n t i m i c r o b i a l s , n u t r i e n t l i m i t a t i o n , a c c u m u l a t i o n o f t o x i c m e t a b o l i t e s a n d d e c r e a s e d o x y g e n t e n s i o n ( T r e s s e e t a l . , 1 9 9 5 ) . S a l i c y l a t e - I n d u c e d a n t i b i o t i c r e s i s t a n c e ( C o h e n e t a l . , 1 9 9 3 ) . O b v i o u s l y , t o b e f i t f o r s u r v i v a l , t h e m i c r o o r g a n i s m s h a v e t o l e a r n w a y s t o c o u n t e r a c t t h e e f f e c t s o f t h e i r k i l l i n g a g e n t s . H o w e v e r , a n u m b e r o f f a c t o r s m i g h t h a v e t e m p t e d a n d g i v e n s u f f i c i e n t r o o m t o t h e s e m i n i a t u r e i n d u s t r i e s t o d e v i c e t h e m e c h a n i s m s f o r e v a d i n g t h e d e t r i m e n t a l e f f e c t s o f t h e a n t i m i c r o b i a l s . D r u g r e s i s t a n c e : t h e t e m p t i n g f a c t o r s T h e r e s e a r c h e r s h a v e c o m e u p w i t h t h e c o n c l u s i v e e v i d e n c e t o t h e r e a s o n s t h a t f e l i c i t a t e t h e o r g a n i s m s t o g e a r u p f o r d r u g r e s i s t a n c e . F a u l t y m e d i c a l p r e s c r i p t i o n s : A b o u t 5 0 % o f t h e a n t i b i o t i c p r e s c r i p t i o n s i n t h e h o s p i t a l s a r e g i v e n w i t h o u t c l e a r e v i d e n c e o f i n f e c t i o n o r a d e q u a t e m e d i c a l i n d i c a t i o n ( J a i n , 1 9 9 6 ) . M i s d i a g n o s i s o f c e r t a i n i n f e c t i o n s h a v e l e d t o w r o n g a d m i n i s t r a t i o n o r u n w a n t e d / u n d u e p r e s c r i p t i o n o f a n t i b i o t i c s ( W i l l e y e t a l . , 2 0 0 7 ) . P h y s i c i a n s h a v e a d m i n i s t e r e d a n t i b a c t e r i a l d r u g s t o p a t i e n t s w i t h c o l d , i n f l u e n z a , v i r a l p n e u m o n i a a n d o t h e r v i r a l d i s e a s e s . S a w h n e y , 2 0 1 2 3 7 1 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 4 ) : 3 7 0 - 3 7 6

H o w e v e r , i t h a s b e e n d o c u m e n t e d e a r l i e r t h a t t h e p a t i e n t s d i a g n o s e d w i t h c o l d s a n d u p p e r r e s p i r a t o r y t r a c t i n f e c t i o n s a r e g i v e n a n t i b i o t i c s i n s p i t e o f t h e f a c t t h a t 9 0 % o f t h e s e c a s e s a r e c a u s e d b y v i r u s e s ( W i l l e y e t a l . , 2 0 0 7 ) . S e l f m e d i c a t i o n : D r u g s a r e c o n s u m e d w i t h o u t c o n s u l t i n g t h e q u a l i f i e d m e d i c a l p r a c t i t i o n e r s . T h i s l e a d s t o t h e w r o n g c h o i c e a s w e l l a s u n d e r d o s e o f t h e d r u g . T h u s , g i v i n g a n o p p o r t u n i t y t o t h e m i c r o o r g a n i s m t o l e a r n t h e d r u g r e s i s t a n c e s t r a t e g i e s ; S e l f - m e d i c a t i o n w i t h a n t i b i o t i c s m a y i n c r e a s e t h e r i s k o f i n a p p r o p r i a t e u s e a n d t h e s e l e c t i o n o f r e s i s t a n t b a c t e r i a l s t r a i n s ( C h a l k e r , 2 0 0 1 ; G r i g o r y a n , 2 0 0 7 ; N a l i n i , 2 0 1 0 ) . I n c o m p l e t e m e d i c a t i o n c o u r s e : t h e s i t u a t i o n i s m a d e w o r s t b y p a t i e n t s n o t c o m p l e t i n g t h e i r c o u r s e o f m e d i c a t i o n . W h e n a n t i b i o t i c t r e a t m e n t i s e n d e d t o o e a r l y , d r u g r e s i s t a n t m u t a n t s m a y s u r v i v e . T h e u n d e r o r o v e r p r e s c r i b i n g m a y l e a d t o d r u g r e s i s t a n c e ( A k k e r m a n e t a l . , 2 0 0 5 ) . U s e o f a n t i b i o t i c s i n f e e d s u p p l e m e n t s : U s e o f a n t i b i o t i c s a s g r o w t h p r o m o t e r s i n a n i m a l f e e d i s a n o t h e r r e a s o n f o r e m e r g e n c e o f r e s i s t a n t b a c t e r i a ( L i t t l e e t a l . , 1 9 8 6 ) . T h e a d d i t i o n o f l o w l e v e l s o f a n t i b i o t i c s t o l i v e s t o c k f e e d s d o r a i s e t h e f e e d e f f i c i e n c y a n d g r o w t h i n c a t t l e , p i g , c h i c k e n ( P o n d e t a l . , 2 0 0 5 ) . T h e r e i s a n e v i d e n c e o f S a l m o n e l l a N e w p o r t i n f e c t i o n r e s u l t i n g f r o m e a t i n g h a m b u r g e r f r o m b e e f c a t t l e f e d s u b - t h e r a p e u t i c d o s e s o f c h l o r t e t r a c y c l i n e f o r g r o w t h p r o m o t i o n ( C r o m w e l l , 2 0 0 1 ; H a y , 2 0 0 5 ) . T h e u s e o f q u i n o l o n e a n t i b i o t i c e n r o f l o x a c i n i n s w i n e h e r d s a p p e a r t o h a v e p r o m o t e d c i p r o f l o x a c i n r e s i s t a n c e i n p a t h o g e n i c s t r a i n o f S a l m o n e l l a . A n t i b i o t i c s i n d a i l y t o i l e t r i e s : T h e s p r e a d o f a n t i b i o t i c r e s i s t a n c e c o u l d b e d u e t o q u i t e s u b t l e f a c t o r s e g . p r o d u c t s s u c h a s s o a p s , d e o d o r a n t , m o t h w a s h e s , c u t t i n g b o a r d s , b a b y t o y s o f t e n n o w c o n t a i n s t r i c l o s a n a n d o t h e r g e r m i c i d e s . T h e r e i s a n i n c r e a s i n g e v i d e n c e t h a t w i d e s p r e a d u s e o f t r i c l o s a n a c t u a l l y f a v o u r s a n a n t i b i o t i c r e s i s t a n c e ( B a m b e r a n d N e a l , 1 9 9 9 ) . B e s i d e s a l l t h e a b o v e m e n t i o n e d p o i n t s , s k i p p i n g c u l t u r e / s e n s i t i v i t y t e s t s m i g h t b e a f a c t o r l e a d i n g t o d e v e l o p m e n t o f d r u g r e s i s t a n t s t r a i n s . A n t i b i o t i c s a r e a d m i n i s t e r e d w i t h o u t c u l t u r e a n d s e n s i t i v i t y t e s t . T h e b r o a d s p e c t r u m d r u g s a r e g i v e n a s s u b s t i t u t e f o r c u l t u r e s e n s i t i v i t y t e s t w i t h c o n s e q u e n t r i s k o f d a n g e r o u s s i d e e f f e c t s , s u p e r i n f e c t i o n s a n d s e l e c t i o n o f d r u g r e s i s t a n t m u t a n t s . M i c r o b i a l p r e p a r e d n e s s , p r e s e n t s c e n a r i o & f u t u r e p e r s p e c t i v e : N u m e r o u s r e p o r t s h a v e s p r u n g u p o n e m e r g e n c e o f d r u g r e s i s t a n t s t r a i n s ( O v e r t u r f e t a l . , 1 9 7 4 ; C r o s s l e y e t a l . , 1 9 7 9 ; K o o r n h o f , 1 9 8 0 ; P e a c o c k e t a l . , 1 9 8 1 ; S a r a v o l t z e t a l . , 1 9 8 2 ; W e i n s t e i n e t a l . , 1 9 8 2 ; H a w k e y , 1 9 8 4 ; A r c h e r e t a l . , 1 9 8 5 ; C r a v e n e t a l . , 1 9 8 6 ; C o h e n a n d T a u x e , 1 9 8 6 ; W a r r e n , 1 9 8 6 ; H e n d e r s o n e t a l . , 1 9 8 8 ) . T h e a d v e n t o f n e w e r d r u g s , t h e d r u g r e s i s t a n c e p a t t e r n h a s a l s o c h a n g e d d r a s t i c a l l y w i t h e v o l u t i o n o f m u l t i - d r u g r e s i s t a n t s t r a i n s ( V a r a i y a a n d G o g a t e , 1 9 9 8 ) . T h i s c h a n g e h a s p o s e d a n e w c h a l l e n g e t o t h e s c i e n t i s t s a c r o s s t h e w o r l d i n r e s p e c t o f d i s c o v e r i n g n e w c o m b a t w e a p o n s f o r t h e m i c r o b i a l e n t i t i e s . T h e m i n i a t u r e s h a v e e x h i b i t e d w o n d e r f u l w a r f a r e s t r a t e g i e s b y d e v e l o p i n g n e w d e f e n s e m e c h a n i s m s . T h e u l t i m a t e g o a l s e e m s t o b e n o n e t h e l e s s t h e i r s u r v i v a l a n d c o n t i n u a n c e o f g e n e r a t i o n . A c o l d w a r b e t w e e n p a t h o g e n i c m i c r o o r g a n i s m s a n d t h e m a n k i n d i s o n . S c i e n t i s t s a r e b u s y w i t h d i s c o v e r i n g e f f e c t i v e a n t i m i c r o b i a l m o l e c u l e s a n d o n t h e s a m e t i m e t h e m i n i a t u r e s a r e e x c e l l i n g f a s t i n e v o l v i n g e f f i c i e n t v i r u l e n c e f a c t o r s . U n d o u b t e d l y , s c i e n t i s t s h a v e d o n e c o m m e n d a b l e j o b b y d i s c o v e r i n g a g e n t s o f c o n t r o l a n d e l i m i n a t i o n o f t h e s e d r e a d e d m i c r o o r g a n i s m s . H o w e v e r , w e c o u l d h a r d l y b o o s t o f e r a d i c a t i n g o n l y a c o u p l e o f t h e n o x i o u s m i c r o b i a l e n t i t i e s . M o r e o v e r , t h e e x p e n s e p e r e r a d i c a t i o n o r c o n t r o l i n t e r m s o f r e s o u r c e s , f i n a n c e , m a n p o w e r a n d t i m e i s b e y o n d c a l c u l a t i o n . S a w h n e y , 2 0 1 2 J o u r n a l o f R e s e a r c h i n B i o l o g y ( 2 0 1 2 ) 2 ( 4 ) : 3 7 0 - 3 7 6 3 7 2